Počátek města je spjat s hornickou osadou, zmiňovanou v listině z roku 1183. Vlastní hrazené město Stříbro bylo založeno okolo roku 1240. Založení minoritského kláštera okolo roku 1253 je připisováno pánům ze Švamberka. Těžba stříbra, později hlavně olova, a strategická poloha na Zlaté stezce zapříčinily rychlý rozvoj města. V roce 1263 je Stříbro povýšeno na královské město. Z nařízení krále Václava IV. museli všichni kupci, kteří vozili zboží do Tachova a dále do Bavor, jezdit přes Stříbro. K ochraně města a cest sloužily městské hradby, kde byl vstup do města možný pouze dvěma městskými branami. Husitská epocha se významně podílela na historii města. V průběhu husitských válek obléhal Jan Žižka město bezúspěšně roku 1421. Teprve roku 1426 se hejtmanu Přibíku z Klenové podařilo město obsadit a o rok později husité pod jeho vedením ubránili město proti křižákům, kteří se zalekli husitských posil vedených Prokopem Holým a odtáhli dále k Tachovu, kde byli poraženi. Během třicetileté války město Stříbro třikrát obsadili Švédové a vyplenili jej.
Jednou z nejvýznamnějších osobností města je Jakoubek ze Stříbra. Narodil se okolo roku 1370 ve vsi Víchov nedaleko Stříbra. Vypráví se, že několik let v útlém věku pobýval v klášteře minoritů ve Stříbře. Studoval na univerzitě v Praze. Od roku 1399 na univerzitě působil jako profesor. V roce 1402 byl vysvěcen na kněze.
Jeho spolužákem a přítelem byl Jan Hus. Jakoubek patřil k reformní skupině. Ve svých kázáních vyjadřuje podporu Janu Husovi, odmítá kupčení s odpustky a káže chudobu duchovenstva. Koncem roku 1414 se mezi českými kazateli stává prvním hlasatelem přijímání podobojí. Všemi silami chce také prosadit svaté přijímání i pro laiky. Jan Hus ho z Kostnice nabádá, aby nic neuspěchal a vyčkal na jeho příchod. Po diskusi na univerzitě našlo přijímání podobojí nadšené příznivce a již za několik dní byl kalich podáván v mnoha kostelích i laikům. Na straně Jakoubkově stál m.j. také Mikuláš z Drážďan. Roku 1417 dosáhl Jakoubek od vedení univerzity povolení podávat eucharistii podobojím způsobem, ačkoliv to kostnický koncil zakázal. Od roku 1419 káže Jakoubek v Betlémské kapli, a při svých kázáních hlásá, že je správné, aby bylo slovo Boží bráněno i mečem – ten nesmí být ale používán k jeho šíření. Rozsáhlé dílo Jakoubka ze Stříbra se mezi jiným zabývá tezemi anglického reformátora Wycliffa, traktáty o přijímání pod obojí, výkladem biblických textů a traktáty o disputacích ke svatému přijímání. Jakoubek ze Stříbra zemřel v roce 1429 v Praze a byl pohřben v Betlémské kaplí.
Pokud cestoval Jan Hus do Tachova po jižnější trase, pak mohl při své cestě do Kostnice projíždět krajinou kolem města Stříbra.
