Zmínku o Kladrubech najdeme poprvé v souvislosti se založením kláštera benediktinů roku 1115. Díky výhodné poloze na cestě do Norimberka a těžbě stříbrné rudy v okolí zaznamenává osada velký rozkvět. Již v roce 1233 byla povýšena na město s právem tržním a (pivo)várečným. Také klášteru se dařilo díky stříbru z nedalekých dolů a velkým majetkům, kterými král benediktiny obdaroval. V roce 1233 byla dokončena stavba románské baziliky, která byla v tehdejší době největším kostelem v Čechách.
Král Václav IV. měl rozpory s arcibiskupem Janem z Jenštějna. Jeho moc chtěl omezit zřízením nového biskupství s loajálním biskupem v Kladrubech. Když tamější opat zemřel, nechal Jan z Jenštejna zvolit ihned opata jiného, kterého v jeho úřadu potvrdil generální vikář Jan Pomuk. Proto pak i na něho padla králova zloba. Král ho nechal mučit a pak ho mrtvého v roce 1393 hodit do Vltavy. V 18. století byl Johánek z Pomuku kanonizován pod nepřesným jménem Jan Nepomucký.
V době husitských válek klášter zchudl. Vavřinec z Březové ve své kronice píše: „Pak v tom samém roce (1421) v měsíci lednu táhl Žižka s táborským lidem do plzeňské země a obsadili Chotěřov, klášter jeptišek, a Kladruby, klášter mnichů. A když Žižka odtáhl, král Zikmund na Kladruby zle zaútočil praky a zbraněmi. Mezitím se Žižka spolčil s Pražany. A když ti byli jen pět mil vzdáleni, unikl Zikmund do Litoměřic“.
Zatímco město v dalším období vzkvétalo, potýkal se klášter nadále s finančními problémy. Byl dobyt a vydrancován, roku 1590 vyhořel. Teprve po třicetileté válce se situace kláštera zlepšuje, je vybudován mariánský kostel, zřízen nový konvent a knihovna. Roku 1785 císař Josef II. klášter zrušil, v roce 1825 areál získává kníže Alfred Windischgrätz. Od roku 1945 je klášter ve vlastnictví státu, v současné době je veřejnosti přístupný.
