Ve druhé polovině 6. století se Slované přistěhovali do Čech a usadili se na současném území Prahy. Pražský hrad na Hradčanech je nejstarší doložitelné středověké osídlení v oblasti vnitřního města. Zde byly koncem 9. a v 10. století postaveny první křesťanské kostely. Největší z románských osad, která se nacházela na území dnešního Starého Města, nechal král Václav I. 1230/34 opevnit a udělil jí městská práva. Z Prahy se poté stalo sídelní město českých panovníků. Ve druhé polovině 14. století, za vlády Karla IV. a jeho syna Václava IV., prošlo město nejrozsáhlejšími změnami. Cílem obou panovníků byla přestavba Prahy na důstojnou metropoli České koruny a celé Svaté říše římské. Tak byl například znovu vystavěn Pražský hrad, zničený při požáru v roce 1303, a pražské biskupství bylo povýšeno na arcibiskupství.
Karlova univerzita byla založena v roce 1348 a je tak nejstarší středoevropskou univerzitou. Jan Hus zde studoval svobodná umění a poté teologii. Později byl jmenován děkanem artistické fakulty a v roce 1409 rektorem univerzity.
Nedaleko univerzity se nachází Betlémská kaple, která byla postavena jako místo pro kázání v českém jazyce. Jan Hus byl v roce 1402 jmenován jejím čtvrtým kazatelem a správcem. I po upálení Jana Husa Hus zůstala Betlémská kaple za jeho nástupce Jakoubka ze Stříbra centrem reformních snah v Čechách a místem husitských kázání. Vypuknutí husitské revoluce v roce 1419 negativně ovlivnilo vývoj Prahy, neboť v následujících letech se zastavil rozvoj města a některé církevní stavby byly poničeny.
První pražskou defenestrací začala husitská revoluce. Dne 30. července 1419 vtrhli husité na Novoměstskou radnici na Karlově náměstí v Praze, aby tam osvobodili zajaté souvěrce. Přitom byli svrženi z okna protihusitští radní.
Koncem 16. století, za vlády císaře Rudolfa II., se Praha stala opět sídelním městem. Svědky této doby jsou nádherné barokní paláce a kostely. Třetí pražská defenestrace zahájila třicetiletou válku, své stopy zanechala ve městě také sedmiletá válka. Během 19. století zažila Praha významný kulturní rozvoj. Bylo postaveno mimo jiné i Národní muzeum a Národní divadlo. Z města se stalo centrum mladých umělců a česky a německy píšících spisovatelů. V Praze pobývali mj. i Franz Kafka a Rainer Maria Rilke.
V roce 1915 u příležitosti 500. výročí úmrtí Jana Husa mu byl odhalen na Staroměstském náměstí monumentální pomník. Také v Betlémské kapli připomínají dodnes nástěnné malby osud Jana Husa. V roce 1987 převzalo kapli České vysoké učení technické v Praze a nechalo ji na své náklady přestavět. Nástěnné malby jsou replikami původních obrazů, textů husitských písní z Jistebnického zpěvníku a nástěnných maleb k historii koncilu v Kostnici.
