Roku 1415 se schyluje k požáru husitského hnutí. Žlutičtí jsou názorově rozděleni stejně jako obyvatelstvo v celé zemi. Rozhodující je však postoj pána a ten Jindřichův byl jednoznačně protikališnický.
Na jaře roku 1421 se Žlutic krátce a bez většího úsilí zmocnil Jan Žižka z Trocnova, Jindřich z Elsterberka a na Plané se v září 1421 za podpory vojska druhé křížové výpravy opět ujímá své vlády nad městem.
V listopadu téhož roku se krajem vrací vojsko Jana Žižky. Jeho útok byl tentokrát žlutickými odražen a on hledal spásu mezi pravěkými valy na vrcholu nedaleké stolové hory Vladař. Nepřízeň počasí a hlad ho však třetího dne donutily k ústupu. Prorazil se svým vojskem obklíčení a stáhl se do Žatce.
Na Velikonoce roku 1422 dobyli Žlutice kališničtí pražané. Město vyplenili, ale neobsadili. Zabíjeli místní obyvatelstvo, zapalovali domy a o kořist se poté pobili mezi sebou. Více než sedmdesát jich při tom přišlo o život a mnoho raněných převezli sedláci do Prahy.
Obnova města trvala nejméně dva roky. Žlutice se dostaly do zájmové sféry kališnického pána Jakoubka Bílinského z Vřesovic, který ještě roku 1424 patřil k předním táborským hejtmanům. Využíval husitského hnutí k agresivnímu získávání majetků v severozápadních Čechách. V roce 1426 dobyl i strategicky důležité Žlutice a umístil do něj svou posádku.
Armáda třetí křížové výpravy však byla i nad jeho síly, a tak Jakoubek roku 1427 bez boje město opouští a dočasně je přenechává Alešovi ze Šternberka a z Holíče. Po vyhnání křižáků z Čech Jakoubek z Vřesovic město obsazuje. Po celý zbytek roku 1427 a po část roku následujícího vede Markéta s Alešem proti Jakoubkovi o Žlutice boj právníky i vojskem. Snaha to však byla marná, a tak Markéta přeci jen Jakoubkovi ve druhé polovině roku 1428 prodává žlutické panství.
Jakoubek z Vřesovic proměnil Žlutice v centrum pro své výboje do blízkého i širokého okolí. K obraně města postavil hrad Nevděk a přestavěl tvrz Mazanec na hrad. Jakoubek umírá pravděpodobně roku 1460.
V roce 1537 prodali potomci Jakoubka z Vřesovic Žlutice pánům z Plavna, kteří finančně podpořili městskou obec žlutickou při pořízení jednoho z nejkrásněji iluminovaných graduálů 16. století – Žlutického kancionálu.
