Schon in der ersten urkundlichen Erwähnung der Stadt Weiden aus dem Jahr 1241 werden Beziehungen zu Böhmen genannt: König Konrad IV., der beim Reichsheer in der Stadt weilte, beauftragte mit dieser Urkunde den Landrichter von Eger / Cheb, Ramung von Kammerstein, mit dem Schutz des Klosters Speinshart. Diese Szene ist auch auf einem Mosaik am Giebel des Alten Rathauses dargestellt. Für Weiden, das seit 1360 zur böhmischen Krone gehörte, bedeutete die Lage an der Goldenen Straße erhebliche Geleit- und Zolleinnahmen. Weiden und das nahegelegene Tachov / Tachau verbindet seit 1956 eine Patenschaft.
Jan Hus muss einen großen Eindruck auf die Bürger von Weiden gemacht haben. Aus Nürnberg schreibt er darüber: „Wir kamen durch Weiden, wo wir bei einer großen Volksmenge Aufsehen erregten.“In den auf die Verbrennung von Jan Hus folgenden Hussitenkriegen war Weiden mehrmals Lagerort für das Reichsheer. 1427 trafen sich die Abgesandten der Reichsstädte mit den Herzögen Johann und Otto von Bayern, dem Kurfürsten von Brandenburg, den Bischöfen von Augsburg und Speyer und dem Erzbischof von Trier zu Beratungen wegen der Hussitengefahr in Weiden. 1430 standen die Hussiten erneut vor den Toren von Weiden. Sie zogen dann aber über Grimma und Altenburg, verheerten das Vogtland und fielen von Norden aus nach Franken ein. Bis Bayreuth und Nürnberg zogen sie plündernd durch das Land. 1431 brach der nach dem Tode von Jan Žižka zu einem der Führer der radikalen Taboriten gewordene Prokop in Richtung Eger auf. 36 Dörfer im Egerland gingen in Flammen auf. Die Streitmacht wandte sich aber nicht in Richtung Weiden, sondern zog nach Schlesien. 1431 wurde dann zu einem weiteren Kreuzzug gegen die Hussiten aufgerufen. In und um Weiden sammelten sich 80 bis 130.000 Mann. Der Zug ging nach Böhmen in Richtung Tachau, das eingenommen werden sollte. Prokop wurde von der Belagerung der Stadt Tachau informiert und wandte sich sofort, um der Stadt beizustehen. Die deutschen Truppen hörten von der ankommenden hussitischen Streitmacht und zogen in Richtung Domažlice (Taus). Die aus Domažlice flüchtenden deutschen Truppen zogen über Weiden in das Reich zurück. 11.000 Tote, 700 Gefangene, sämtliche Munition, sowie 150 Geschütze, zu der damaligen Zeit ein beachtlicher Geschützpark, mussten sie zurücklassen.
Schon 1522 wurde in der Pfarrkirche St. Michael nach der reformierten Lehre gepredigt. 1536 wird die Stadt bis auf sieben Häuser durch einen Brand zerstört und 1634 von den Schweden eingenommen, die die Vorstadt mit 149 Häusern und das weitläufige Bürgerspital einreißen ließen. Erst der Anschluss Weidens an die Eisenbahnlinie München – Regensburg – Hof im Jahr 1863 brachte den lang ersehnten Aufschwung und den Beginn der Industrialisierung. In Weiden gibt es heute noch eine Apotheke, die einen katholischen und einen evangelischen Eingang hat. Ihren Ursprung hat dies darin, dass es einst am Unteren Markt zwei Apotheken gab, die katholische Marienapotheke und die evangelische Mohrenapotheke, die nur vier Häuser voneinander entfernt waren. Wollte nun ein evangelischer Weidner zur katholischen Marienapotheke, so konnte dies der Mohrenapotheker sehen, wenn er vor seiner Tür stand. Daher ließ der gewitzte Marienapotheker um die Ecke, zur Fleischgasse hin, eine zweite Tür herausbrechen, durch welche "abtrünnige" Kunden ungesehen passieren konnten.
